LIPIDOMICA E NUTRILIPIDOMICA IN ONCOLOGIA

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(scritto in collaborazione con il dott. Michele Spina)

La lipidomica permette di valutare, su diverse matrici biologiche, le unità fondamentali delle classi di acidi grassi che compongono le nostre membrane cellulari:
SFA (Saturated Fatty Acids), MUFA (Mono Unsaturated Fatty Acids), PUFA (Poly Unsaturated Fatty Acids).
Ne studia non solo la struttura, ma anche la funzione e le variazioni (rapporti tra acidi grassi) che vengono a determinarsi in diverse condizioni fisio-patologiche, mettendo in stretta relazione le componenti di membrana con lo stato nutrizionale del paziente e con le sue disfunzioni metaboliche (cambiamenti ormonali, insulino resistenza, obesità etc.).

Nei recenti studi scientifici si è sempre più evidenziato l’effetto cruciale degli acidi grassi legato al corretto funzionamento dei canali ionici e al corretto trasferimento di molecole biologicamente attive attraverso la membrana.
È evidente come l’organizzazione della membrana non produca solo un effetto strutturale, ma anzi sia il punto chiave della regolazione e taratura dell’intero funzionamento cellulare.
Da ciò la definizione della membrana come pacemaker metabolico per indicare il ruolo di questo compartimento che non può più essere considerato spettatore passivo, ma anzi diviene protagonista attivo della vita e del destino cellulare.

La letteratura scientifica negli ultimi anni ha sottolineato come attraverso la lipidomica su membrana eritrocitaria (globulo rosso) possono essere utilizzati degli indici molto robusti per individuare carenze alimentari, deficit nutrizionali, disfunzioni metaboliche.

Tra questi indici ricordiamo l’Omega-3 Index, considerato uno dei principali biomarker per le patologie cardiovascolari e recentemente correlato all’aumento di patologie oncologiche. Questo valore è dato dalla somma dei PUFA Omega 3 (DHA + EPA, gli Omega 3 da pesce) e ci indica se l’apporto nutrizionale è deficitario, buono o ottimale secondo linee guida internazionali.

L’apporto dietetico è indispensabile e cruciale in quanto i PUFA a differenza dei SFA e MUFA non possono essere sintetizzati a livello endogeno ma possono essere assunti solamente dalla dieta, da qui la definizione di Acidi Grassi Essenziali (EFA: Essential Fatty Acids).

Altro indice fondamentale è il rapporto tra Omega-6/Omega-3 e Omega-6 pro-infiammatori come l’Acido Arachidonico, considerato oggi il test più significativo per individuare la persistenza di infiammazioni silenti.

Mentre il rapporto tra grassi saturi e insaturi va progressivamente migliorando all’interno della popolazione, il rapporto tra PUFA Omega-6 e Omega-3, la cui proporzione ideale si situa tra 4:1 e 2:1, è attualmente così squilibrato che l’ FDA statunitense parla di un rapporto medio nella comune alimentazione di ben 25:1 (in Europa siamo attorno al 15:1).
Individuare un pattern lipidico ottimale può essere di grande aiuto nella gestione di molte gravi patologie.

Di recente è stato individuato come le variazioni nei rapporti tra MUFA e SFA (gli acidi grassi che possono subire forti variazioni endogene) siano la spia di squilibri metabolici come l’obesità, insulino resistenza e siano la risposta a segnali oncologici per alcune tipologie di tumori.

La lipidomica rappresenta un approccio emergente nella caratterizzazione del tumore per quanto riguarda la sua classificazione e la sua differenziazione rispetto alle cellule sane.

Le cellule tumorali utilizzano gli acidi grassi per la formazione di membrane, come riserva energetica e per la produzione di molecole di segnalazione, con meccanismi metabolici più complessi rispetto a quelli deputati all’utilizzo del glucosio.
Nelle cellule tumorali c’è un tasso di sintesi di lipidi e colesterolo aumentato.

Gli acidi grassi sono necessari per la proliferazione delle cellule tumorali e le vie metaboliche che permettono la crescita del tumore, rappresentando così un nuovo e selettivo target per le terapie oncologiche.

E’ necessario tuttavia comprendere in modo specifico il metabolismo dei lipidi nelle cellule tumorali nei diversi tipi di neoplasie.

Purtroppo il metabolismo dei lipidi è complesso, con molti meccanismi di feedback e step metabolici.
Inoltre, la maggior parte degli enzimi metabolici lipidici ha isoforme multiple attive su vari processi e possono avere diversa localizzazione sia a livello cellulare che tissutale.

Alcuni studi confermano l’alterazione della composizione lipidica nelle membrane cellulari delle cellule tumorali, altri studiano queste alterazioni per comprendere le malattie e per scoprirne il potenziale come marker o target terapeutici.

Ad esempio, gli eicosanoidi sicuramente hanno un ruolo nella trasformazione neoplastica delle cellule tumorali (proliferazione, motilità, migrazione, invasione, apoptosi, metastasi e angiogenesi);
ci sono studi che dimostrano che attraverso il blocco del recettore per gli eicosanoidi, la sovraespressione degli enzimi che metabolizzano gli eicosanoidi e l’utilizzo di lipidi antiinfiammatori endogeni è possibile inibire l’infiammazione associata al tumore e quindi avere un effetto antitumorale.

Conosciamo vie di comunicazione tra le cellule T e alcune prostaglandine che determinano l’evasione delle cellule tumorali dal sistema immunitario.
Nei pazienti oncologici ci sono specie lipidiche diverse nelle linee cellulari dei tessuti, del plasma, del siero e delle urine e questo può diventare uno strumento di diagnosi precoce.
Questo potere diagnostico è stato ampiamente documentato per i glicerofosfolipidi, per le fosfatidilcoline, per la fosfatidiletanolammina, per il fosfatidilinositolo, per la lisofosfatidilcolina e per gli sfingolipidi.

Negli studi sul cancro del polmone e della mammella, sembra che ci siano livelli più alti di glicerofosfolipidi e sfingolipidi rispetto a ai controlli sani.
Inoltre alti livelli di glicerofosfolipidi sembrano correlati con fattori prognostici negativi suggerendo un ruolo potenziale nella progressione del tumore.

Il cancro ovarico sembra essere particolarmente correlato a livelli elevati di acido lisofosfatidico e lisofosfatidilinositolo; in particolare l’acido lisofosfatidico stimola la proliferazione e la migrazione delle cellule.

Nei tumori pancreatici si rileva un’alterazione nella via di produzione delle ceramidi, che risultano diverse rispetto a quelle dei controlli sani.
Ricordiamo che le ceramidi hanno un importante ruolo nella soppressione del tumore in quanto amplificano i segnali che portano all’apoptosi, all’autofagia e all’arresto del ciclo cellulare.

L’alimentazione gioca un ruolo cruciale in questo ambito, perché dai cibi prendiamo i grassi che poi utilizziamo per le varie vie metaboliche, in particolare è fondamentale l’apporto degli acidi grassi essenziali di tipo omega 3, purtroppo sempre più carenti nell’alimentazione occidentale.

Ci sono evidenze scientifiche sul ruolo terapeutico degli omega 3 contro determinati tipi di cancro, non solo, sono anche in grado di migliorare l’efficacia e la tollerabilità della chemioterapia (es. soppressione dell’NkFb, l’attivazione di AMPK/SIRT1, la modulazione dell’attività delle ciclossigenasi, l’attivazione di mediatori lipidici antiinfiammatori come le resolvine e le maresine).

Ultimamente si stanno valutando anche i molteplici benefici dell’acido diomogammalinolenico, che esercita un’azione anti proliferativa attraverso la riduzione dei radicali liberi, della perossidazione lipidica e della sintesi di prostaglandine infiammatorie, influenzando la crescita, l’apoptosi e la differenziazione cellulare.

Ci sono studi che dimostrano che in base alla dieta la struttura della membrana plasmatica può essere rimodellata; di conseguenza tutte le funzioni ad essa connesse come l’omeostasi e le funzioni di segnalazione saranno modificate causando aberrazioni cellulari.

dott.ssa Edy Virgili
dott. Michele Spina

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